Учёные представили открытую платформу AdaptiveFlow, которая ищет перспективные лекарственные соединения среди библиотеки из 69 млрд молекул без проверки каждой из них по отдельности.
В испытаниях система нашла несколько мощных ингибиторов двух белков, связанных с онкологическими заболеваниями, а вычислительные расходы упали до 1000 раз по сравнению с полным перебором. Работу опубликовал журнал Nature Biotechnology.
Секрет AdaptiveFlow кроется не только в размере базы. Для виртуального докинга исследователи взяли 69 млрд потенциально доступных для синтеза соединений из Enamine REAL Space и разделили химическое пространство по 18 параметрам, среди которых молекулярная масса, растворимость, полярность, количество вращающихся связей и водородных связей.
Получилась крупнейшая на данный момент библиотека лекарственно-подобных соединений, заранее подготовленная для виртуального поиска.
Вместо отправки в расчёты всех десятков миллиардов вариантов метод Adaptive Target-Guided Virtual Screening сначала изучает небольшую выборку из разных участков химического пространства.
Система определяет, какие группы соединений лучше взаимодействуют с выбранной областью белка, и перебрасывает основную вычислительную мощность туда. AdaptiveFlow использует и активное обучение, которое позволяет корректировать отбор кандидатов после появления новых результатов.
Работу платформы исследователи показали на белке FSP1. Исходная библиотека насчитывала 69 млрд соединений, но для поиска понадобилось около 22 млн операций докинга.
На первом этапе AdaptiveFlow обработала примерно 12 млн представителей, а затем выбрала 10 млн соединений для углублённой проверки. Для сравнения авторы напомнили о предыдущей работе, где поиск ингибиторов другой мишени потребовал прямой проверки 1,3 млрд молекул.
FSP1 помогает клеткам противостоять ферроптозу, разновидности клеточной гибели, которая возникает при окислении липидов. Для некоторых опухолевых клеток такая защита способна повышать шансы на выживание, поэтому подавление FSP1 рассматривают как возможное направление онкологической терапии. AdaptiveFlow нашла несколько соединений с активностью на наномолярном уровне, а их взаимодействие с белком подтвердили биохимическими экспериментами и кристаллическими структурами комплексов.
Среди найденных вариантов авторы выделили afi-FSP1-3 как самый интересный объект для дальнейшего улучшения химической структуры.
Затем метод испытали на PARP1, хорошо изученном белке, который участвует в восстановлении повреждений ДНК и уже используется как мишень противоопухолевых средств. После отбора учёные проверили 100 млн молекул, изготовили 160 наиболее перспективных соединений и нашли семь ингибиторов PARP1. У четырёх из них показатель IC50 оказался ниже 250 нМ.
Самым сильным оказался iParp1 с IC50 8,8 нМ. В лабораторном эксперименте этот результат оказался близок к показателю одобренного противоопухолевого препарата олапариба. Исследователи подтвердили прямое взаимодействие iParp1 с активным центром PARP1 методами ЯМР и рентгеновской кристаллографии.
В экспериментах на клетках iParp1 показал более слабую активность, а причиной стало недостаточное проникновение соединения через клеточную мембрану, которое исследователи связывают с гидролизом молекулы. Кандидату предстоит новый этап химической доработки, прежде чем можно будет говорить о его лекарственном потенциале.
